Elle a été percée en 1863, pour relier directement la place de l’église, centre de l’ancien bourg, au secteur du plateau, « en évitant un coude par la rue de Chevreuse et le chemin des Monts [actuelles rues Jules Guesde et d’Alembert] » (Délibération du Conseil municipal du 7 novembre 1863).
Carte postale, début 20ème siècle
coll. Musée Français de la Carte à Jouer
Elle fut initialement désignée sous le nom de rue de l'Église (aucune des voies voisines n’ayant encore pris ce nom), appellation qui fut officialisée par une délibération du Conseil municipal du 9 septembre 1871.
Le nom actuel lui a été donné par une délibération du Conseil municipal du 21 avril 1894.
Le nom a été choisi en hommage à l'Abbé Grégoire (1750-1831), prêtre constitutionnel et homme politique de l’époque révolutionnaire.
Carte postale, début 20ème siècle
coll. Musée Français de la Carte à Jouer
Ordonné prêtre en 1775, Henri Grégoire est élu député aux États Généraux de 1789 et fait partie des premiers membres du bas clergé à rejoindre les députés du Tiers État.
Il est aussi le premier prêtre à prêter serment à la Constitution Civile du Clergé, et le 16 février 1791 il devient évêque constitutionnel de Blois.
Il est élu à la Convention. Partisan farouche de l’égalité, il fait reconnaître dès septembre 1791 le principe de l'égalité civile des Juifs et des Protestants. Il défend les Noirs des colonies – en majorité des esclaves – et contribue à faire voter le décret sur l’abolition de l’esclavage. Il œuvre également en faveur de l'instruction et est à l'origine du Conservatoire des Arts et Métiers.
Après la Révolution, il est membre du Conseil des Cinq Cents, puis du Corps Législatif, et du Sénat. Ouvertement républicain, il s’oppose à l’Empire. Il retrouve un siège de député en 1819, mais la même année il est frappé d’indignité nationale.
Ses cendres ont été transférées au Panthéon le 12 décembre 1989, à l'occasion des fêtes du bicentenaire de la Révolution française.
La rue dessert la Chapelle Notre-Dame Protectrice des Enfants, construite en 1933 dans l'enceinte du groupe scolaire Sainte-Clotilde / Pierre de Luxembourg.