Elle a été tracée, comme les voies qui la prolongent jusqu’à l’avenue de Verdun, sans doute dès l’Antiquité. C’est là en effet, à l’abri des crues de la Seine, que passe l’ancien chemin des hautes eaux. Il devient un des itinéraires empruntés par la voie romaine de Paris à Dreux bordée d’une nécropole (découverte en 1967 lors de la reconstruction de l’église Saint-Benoît). Aux 17^ème et 18^ème siècle, elle longe les résidences de campagne que se font construire de riches parisiens, grands parlementaires, magistrats, voire aristocrates. Avec le 1^er Empire, elle devient Route Nationale - puis Route Royale ou Impériale (aujourd’hui R N n° 189).

Elle est successivement dénommée - comme la rue du Général Leclerc englobée dans les différentes appellations jusqu’en 1948 - « Rue Basse », ou « Grande Rue Basse » à la fin du 17^ème siècle et « Grande Rue » à partir du milieu du 18^ème siècle. Néanmoins, le début du 19^ème siècle fait la distinction entre la « Route de Vaugirard » (de Paris jusqu’à l’actuelle rue Foucher-Lepelletier) et la « Grande Rue ».

Son nom actuel lui a été donné par une délibération du Conseil municipal du 21 avril 1894. A cette date, la rue incluait également l’actuelle rue du Général Leclerc qui longe précisément le séminaire où Ernest Renan étudia.

Le nom a été choisi en hommage à Ernest Renan (1823-1892), philosophe et historien des religions, qui a étudié au Séminaire de Saint-Sulpice d'Issy en 1841 et 1842.

Né en 1823, à Tréguier (Côtes d’Armor), Ernest Renan est destiné dès l’enfance à la prêtrise. Il a dix-huit ans quand il entre au Séminaire d'Issy. Le lieu le marque durablement : bien des années plus tard, en 1883, dans ses "Souvenirs d'Enfance et de Jeunesse", il le décrit avec attendrissement. Il note avec une pointe d'humour que le bâtiment principal, ancienne demeure de la Reine Margot, fut transformé lorsqu’il reçut une affectation religieuse : « Les Vénus devinrent des Vierges ; avec les Amours, on fit des Anges". Il se montre plus touché par "le beau parc mystique d'Issy... Il a été, après la cathédrale de Tréguier, le second berceau de ma pensée. Je passais des heures sous ces longues allées de charmes, assis sur un banc de pierre, en lisant. C'est là que j'ai pris (avec bien des rhumatismes, peut-être), un goût extrême de notre nature humide, automnale du Nord de la France".
C'est là également, au Séminaire d'Issy, qu'il connaît la crise religieuse grave qui va décider du reste de sa vie. Dès 1845, il quitte l'habit de séminariste. La Révolution de 1848 l'amène à prendre des positions libérales qu'il défendra régulièrement. En 1860 et 1861, une mission en Palestine lui inspire son œuvre majeure : "L’histoire des origines du Christianisme". La parution du premier volume « La Vie de Jésus » en 1863 lui fait perdre son poste de professeur d'hébreu au Collège de France.
Après 1870, la III^ème République le comble d’honneurs. Il est réintégré dans son poste de professeur au Collège de France - dont il sera nommé administrateur en 1883. Quatre ans plus tôt, en 1879, il avait été élu à l’Académie Française.

Le nom de Renan a également été donné à l'école maternelle située dans cette rue (au n° 21).

La rue dessert le Collège Henri Matisse (au n° 27).